红肉：饱和脂肪可能不成问题，问题出在人类基因，异种自抗体导致慢性炎症
红肉一般指来自哺乳类动物的肉类，我国的膳食指南称之为“畜肉”，因为我们日常吃的哺乳类动物就是牛、猪、羊等牲畜，而白肉则泛指其他非哺乳类动物的肉类，包括鱼类和禽类等的肉类。
欧美各国的饮食指南都建议减少红肉的摄入量，我国的膳食指南建议每天食用的禽畜类肉最好在40g-75g之间，没有明确区分“禽”和“畜”的比例，但有建议优先选择禽肉和鱼肉，但原因主要停留在饱和脂肪在红肉中较多的原因，也有建议减少烟熏肉类或国外一般称为加工肉类，因为这些加工过的肉类含有害物质，增加某些肿瘤风险，应该少吃或不吃。[1]
减少红肉的饮食建议，源于几十年前对于饱和脂肪的顾虑，Ancel Keys牵头的7国流行病学研究等把饮食往植物性脂肪引导，盲目崇尚植物脂肪，导致过量的反式脂肪摄入，虽然现在都已经知道反式脂肪虽然是植物脂肪但不利健康，但至今大量增加炎症的欧米茄6脂肪的煮食油仍然是大众饮食中的主流，也有越来越多的研究证明脂肪不是罪魁祸首，糖和精制碳水才是。但错误的反面不一定就是正确，糖和精制碳水比饱和脂肪造成更大的健康问题，不代表饱和脂肪无罪，饱和脂肪取代精制碳水可以降低血压和不增加胆固醇[2][3]，不代表红肉不增加炎症和其他健康问题，尽管瘦的红肉没有多少脂肪，但仍存在不少受到诟病的物质，我们在这一篇客观看一下近年的研究证据。
这一篇不是膳食指南式的文章告诉你少吃或多吃红肉，而是简要归纳了近年关于红肉的流行病学和理论研究，稍微偏理论但不会太深入，旨在说明红肉不等同饱和脂肪，它的事儿还多着呢。
流行病学研究
我们不能只怪Ancel Keys，几十年来反对红肉的其他研究学者都不是吃素的（因为可以吃白肉的，我知道这个梗不太好笑….）,多年来实在太多流行病学研究发现红肉，特别是加工肉类，增加死亡风险，特别是心血管病风险。 单单说饱和脂肪不增加风险是没有用的，我们吃的是一整块的红肉，当中很多物质当年Ancel Keys可能听都没用听过，也有些物质可能现在支持吃红肉的健康达人也是没有听过或不明所以的。这些个别物质留到下两节，这一节先重温近年的流行病学研究，因为流行病学研究对于全食物这些多种物质复合物的慢性影响，是有不错的参考意义的。
1988年的一项长期前瞻性研究跟踪了2.7万人群样本一共20年时间,[4] 发现肉吃多的人全因死亡率，患心血管病和糖尿病的风险增加。这个研究没有区分红肉或白肉。
日本发表的5万多人的前瞻性队列研究，[5] 则发现适量的红肉和白肉都跟心血管病死亡率无关。
2003年的前瞻性队列研究，[6]包括了6个欧美国家的前瞻性研究，发现素食和吃白肉人群的全因死亡率比吃红肉的较低。2021年意大利发表的一项荟萃分析，[7] 包括了22个前瞻性队列研究，发现多吃白肉跟全因死亡率有反向关系，轻微降低死亡率风险5%。
2004年一项跟踪了3.7万人8.8年时间的前瞻性研究，[8] 调整了各项干扰因素（体重，卡路里摄入量，运动，喝酒，抽烟，家庭病史….）,仍然发现摄入红肉较多，增加患上糖尿病风险28%，加工肉类增加风险23%，而一周吃培根香肠这些加工肉类超过4次的，糖尿病风险增加43%。
在2008年世界癌症研究基金和美国癌症研究院发表的专家报告，[9] 西方国家发生的癌症，1/3是跟饮食、营养和运动因素有关的，当中红肉是10大跟癌症有关联性的因素之一。该专家意见是减少红肉（limit intake of red meat），避开加工肉类（avoid processed meat）以降低癌症风险。
2009年美国国立癌症学会发表的研究，[10] 分析了50万名50-71岁的人群样本，在10年的跟踪期间有近4.8万名男性和2.3万名女性死亡，分析他们的饮食结构，发现红肉增加死亡率36%，加工肉类增加死亡率16%。红肉同时增加癌症和心血管病死亡风险分别22%和27%，而加工肉类增加癌症和心血管病死亡风险分别20%和9%。
哈佛大学研究团队在2012年发表的前瞻性队列研究，[11] 分析了2个队列研究的数据，一共12万人群样本，这些人在基线都没有心血管病或癌症，但在分析期间有5910人死于心血管病，9464人死于癌症，分析这些人的饮食结构，发现每天每增加一份的加工肉类或红肉，分别增加死亡率13%和20%。当用其他食物，包括禽类，鱼类，坚果，豆类，低脂牛奶和全谷类等，取代红肉，死亡率降低7%-19%。研究的结论是红肉增加全因死亡率，心血管病和癌症的死亡率。
2014年哈佛大学的团队发表了另一项关于红肉的横断研究，[12] 分析了3690人的血液样本，发现红肉的摄入量跟血液中炎症标志物CRP和中期血糖标志物HbA1c有正向关性，多吃红肉增加炎症，而禽类，鱼类，豆类和坚果等蛋白质来源，则跟较低的炎症标志物有关联性。
但流行病学研究是关联性研究，[13] 不是所有都发现红肉增加死亡率，例如瑞士在2013年的研究，样本人群不算太多但也有1.7万，在14年间有3683人死亡，其中有1554是死于心血管病，但没有发现红肉或白肉的摄入跟全因死亡率或心血管病死亡率有关。
2013欧洲癌症和营养前瞻性调查（EPIC）研究是一项大型的流行病学研究，[14] 包括了44.8万人群样本，在研究期间死亡案例有2.6万人，发现吃红肉增加全因死亡率14%，而加工肉类增加死亡风险44%，但吃肉的人一般少吃蔬菜和抽烟，调整了这些干扰因素后，红肉并不增加死亡率，只有加工肉类增加风险。该研究还发现不吃红肉或吃得很少的，死亡率风险比适量吃红肉的要高。
从多年来流行病学研究的证据，虽然指出红肉增跟慢性病，心血管病，炎症和癌症有相关性，或没有相关性的证据都有，但正如加州大学圣地亚哥分校的学者指出，[15]对于红肉跟疾病的关系，流行病学研究的证据是非常一致的（consistent epidemiological associations），当中最差的是加工肉类，但红肉不能证明是无辜的。
红肉不利健康的多条路径
2010年美国国立卫生研究院（NIH）的癌症分院发表了一项大型前瞻性研究，[16] 跟踪了30万人7年时间，当中出现了2719个大肠癌病例。发现红肉无论是否加工肉类都跟大肠癌的发病风险有正相关性，但白肉则没有。 分析了样本人群吃红肉的种类，例如是否加工肉类，和烹饪的方法和加热的温度和时间，总结了红肉饮食中几个风险因素。
1） 高温加热红肉会产生致突变剂 (mutagens),包括多环胺类(heterocyclic amines, HCA)以及多环芳烃(polycyclic aromatic hydrocarbons, PAH)，增加风险19%；
2） 加工肉类的硝酸盐和亚硝酸盐等增加风险16%；
3） 血红素铁（heme iron）增加风险13%；
除了上述几个有关红肉的风险因素外，红肉的饱和脂肪过量还是可能增加胆固醇和启动细胞TLR4信号，所以也可能导致心血管病风险增加；也有关于TMAO等的研究，我们下面逐一看。
多环胺类 – 有流行病学研究的确发现HCA跟癌症有关联性，但也有大型前瞻性研究在本来最直接的大肠癌发病中，没有找到关联性，[17] 所以HCA跟癌症的关联性证据并不是很一致。 高温产生的HCA等致癌物不是红肉的专属，烤鸡烤鱼等同样产生HCA,但白肉跟癌症和炎症没有红肉一样的关联性。[15]
亚硝酸盐 – 红肉是可能致癌物，培根香肠等加工肉类才被列为致癌物，因为加工肉类的亚硝酸等化学物会在人体形成亚硝基化合物NOC，而NOC造成DNA损伤，的确致癌和增加身体炎症。临床研究也发现不但是加工肉类，吃红肉也增加NOC。[18] 但流行病学研究没有发现NOC跟癌症有很大关系，例如对上海女性人群7万多人的为期11年前瞻性研究，[19]连最直接的大肠癌都找不到关联性。胃癌，[20],,膀胱癌[21]，食道癌[22]都没有找到较强的关系。
血红铁素 – 红肉的红色很大程度来自当中的血红铁素（高铁血色原），过多的铁造成氧化应激，增加DNA损伤的风险，流行病学研究[23]和动物试验都支持铁过量增加大肠癌的风险。 [24] 但膳食来源的血红铁素的致癌性应该局限于肠道，因为血液中有血液结合素（hemopexin），对从肠道中进入血液的血红铁素有高亲和力能快速中和其铁毒性，而且血铁红素跟心血管病没有明显关系，当然血铁红素影响肠道菌群的平衡，间接导致炎症的发生，但现今除了大肠癌，可能也包括食道癌之外，没有发现血红铁素跟其他癌症有很强的关联性。[15]
饱和脂肪 - 多年来基于心血管病的流行病学研究，目标都锁定在饱和脂肪上，但近年已经证明并不正确，近年的研究已经为饱和脂肪“平反”。 2020年6月，10多家美国和欧洲大学学者联名发表的一项系统性回顾，[25]研究指出从减少心血管病的角度考虑，减少饱和脂肪并不能降低有关风险，因为碳水化合物会增加血液中内源饱和脂肪的浓度。 2019年的4周短期临床试验也发现，吃白肉跟红肉对血脂指标没有分别。[26] 而且红肉的饱和脂肪可能比奶类和椰子油等的饱和脂肪更少，所以纯粹说饱和脂肪不能解析红肉的致炎症和致癌性。但饱和脂肪的确可以启动炎症的细胞信号（TLR4），过多膳食中的饱和脂肪也会直接（通过胎球蛋白A,FetA）或间接（通过LPS脂多糖）造成身体炎症。
氧化三甲胺 - 氧化三甲胺（trimethylamine-N-oxide，TMAO）水平升高与心血管病有相关性。红肉含有较多的左旋肉碱，例如每100g的红肉含100mg的左旋肉碱，而鸡肉和鳕鱼只有5mg，肠道菌群会代谢左旋肉碱为中间体TMA,而TMA到达肝脏会转化为TMAO。[15] TMAO增加血管内壁细胞的炎症，影响血小板功能增加血栓形成风险，增加动脉粥样硬化风险。苏州大学的团队的一项荟萃分析，[27] 发现TMAO水平高，全因死亡率和心血管病发生率都较高。但TMAO跟心血管病和其他疾病的因果关系并不是很清楚。干预研究发现补充左旋肉碱，增加肾病透析患者的TMAO同时改善患者的心血管功能。[28]也有干预研究发现补充左旋肉碱可以降低急性心肌梗塞后的死亡率。[29] 肠道菌群影响对左旋肉碱的代谢，以素食为主的人群，TMAO较少，反映小量红肉摄入，不会显著增加TMAO。[30] [31] TMAO对健康的影响不确定，而红肉也不是唯一增加TMAO的食物，鸡蛋和奶类中的胆碱的代谢物也是TMAO，没有发现鸡蛋有红肉一样的跟心血管病的强关联性。
上述都是多年来科学家发现饮食中的红肉可能导致炎症，心血管病和癌症的路径，但都没有得到很好的临床研究证据，很多路径都不是红肉专属，高温加热鸡肉和鱼肉也有HCA,加工肉类的添加剂也不限于红肉，也有加工的白肉和非肉类，还有这里没有提的AGEs致癌物也可以在碳水化合物中存在，所以上述理论虽然都可能是红肉造成健康影响的路径，红肉的确也可能通过多路径影响我们的健康，但这些理论并不完整。近年科学家们找到一个更能解析红肉对健康影响的“元凶” – N-乙酰神经氨酸。
N-羟乙酰神经氨酸
动物包括人类细胞膜上覆盖有多种称之为聚糖（glycans）的糖分子，在动物细胞膜上的一种重要N-聚糖分子称为唾液酸（sialic acid）,当中有2个亚型，“N-乙酰神经氨酸”（N-Neu5Ac）和人体不能合成只存在于大部分动物细胞的“N-羟乙酰神经氨酸”（Neu5Gc）。人类在进化过程中丧失了转化Neu5Ac（CMAH酶基因）为Neu5Gc的能力，但科学家却发现人体细胞中有Neu5Gc，这些聚糖分子在癌症，炎症有关疾病发生过程中有关键的作用。而人体细胞的表面存在这种人体（包括肠道菌群）不能合成的Neu5Gc，唯一能解析的是这些Neu5Gc是来自我们日常的饮食。[32]
细菌，植物，无脊椎动物，禽类和鱼类等白肉都是不能产生Neu5Gc的，[33][34] 但哺乳类动物，包括牛、羊、猪等我们日常的红肉含有大量的Neu5Gc。动物的进化过程中，只有极小部分的动物没有Neu5Gc，连我们人类近亲黑猩猩和大猩猩都有，而在这些小数没有Neu5Gc生物中，不是吃素的，就是吃鱼或吃昆虫，无脊椎动物的，它们的饮食中不会接收到食物来源的Neu5Gc，所以不会产生抗体。所以除了人类，暂时只找到雪貂和它的近亲是既没有Neu5Gc合成酶基因，又在食物中包含Neu5Gc的。[35]
人类没有的Neu5Gc，成为了人体异种自抗原(xeno-autoantigen)，这是一个新词，从前只有异种抗原（xeno-antigen）指的是来自外物的抗原，而自抗原（autoantigen）指的是来自自身的抗原，一般是自免疫系统疾病患者，例如桥本患者对自身的甲状腺组织错误识别为抗原，而产生例如TPOAb等自抗体。而“异种自抗原”指的是来自外来的抗原但却结合到自体细胞内，导致身体的免疫反应对自体细胞产生抗体 – 异种自抗体（xeno-autoantiboties），过多的异种自抗体导致身体慢性炎症，称为“Xenosialitis”，好像还没有译名，大概可以翻译为“异种唾液酸炎”。
早在2008年，科学家就开始关注Neu5G在癌症中的角色。[36]动物实验发现，当基因改变的小鼠跟人类一样不能合成Neu5Gc而进食了含Neu5Gc食物后，在这些小鼠注射Neu5Gc抗体，它们出现慢性炎症，出现肿瘤血管生成（angiogenesis），肿瘤加速生长，把带有Neu5Gc抗体的小鼠血清移植到其他小鼠，同样加速这些小鼠的癌细胞生长。但使用压抑炎症的药物后，对Neu5Gc的抗体没有减少，但抑制了肿瘤血管生成和肿瘤生长，证明对Neu5Gc的自抗体导致慢性炎症，减少炎症抑制癌症发生和癌细胞生长。
2015年的动物实验，[37] 发现红肉的N-聚糖分子Neu5Gc可以增加炎症和致癌。来自加州大学圣地亚哥分校的研究团队认为，我们膳食中长期有大量的Neu5Gc的话，我们患上癌症的风险增加5倍，其他跟炎症有关的疾病包括动脉粥样硬化，糖尿病等风险同样增加。红肉中有大量的Neu5Gc，当不能合成Neu5Gc的小鼠接触到Neu5Gc，它们的免疫系统判断这为外来物质，产生对Neu5Gc的抗体，也就是小鼠的慢性炎症就开始了，研究发现Neu5Gc在小鼠肝脏聚集，小鼠出现肝癌的比例也增加。
2018年加州大学圣地亚哥分校，哈佛大学和剑桥大学的团队共同发表的一项研究，[38]分析了两个欧美流行病学研究（Nurse’ Health Professionals, EPIC）的血液样本，发现血液中对Neu5Gc的抗体总数越多，心血管病风险越大。但虽然对Neu5Gc的抗体是因为红肉等动物源饮食引起的，吃红肉的量跟血液中的对Neu5Gc的抗体数量并没有关联性。研究人员认为，Neu5Gc的抗体数量跟婴童时代首次接触Neu5Gc时有关，也跟一生中累积接触Neu5Gc的数量有关。我的解读是，当婴童时代肠道菌群不理想，对Neu5Gc的抗体就会显著增加，而年龄越大，累计饮食中的红肉分量，会增加对Neu5Gc的抗体的数量。但这只是我的个人解读，需要进一步的前瞻性研究证实。
也的确有研究发现[39],我们肠道中的共生菌可以结合膳食中红肉来源的Neu5Gc到细菌自己的细胞壁，当我们膳食中含有较多的长链脂肪酸时，结合了Neu5Gc的脂多糖LPS就会打包进了乳糜微粒，最终进入人体的血液，刺激免疫系统导致对Neu5Gc的抗体和炎症产生。那是否膳食中的红肉和脂肪越多，抗体和炎症就越严重呢？
2020年法国和以色列学者发表的一项研究[40] 分析了19621名人群样本，发现牛肉的摄入量越多，Neu5Gc也多，而且跟血液中的Neu5Gc抗体（IgG）有正向关系，研究建议对食物中含有的Neu5Gc做标识，可能有助对消费者提出饮食建议以降低癌症风险。
2021年9月才刚刚发表的一项动物实验，[41] 在人类基因类似的（不能合成Neu5Gc）的小鼠中加入Neu5Gc，再为小鼠准备美味的高脂食物，小鼠的动脉粥样硬化数量大幅增加，但从小鼠的饮食中剔除了Neu5Gc，换成Neu5Ac的饮食，尽管继续高脂肪饮食，小鼠的动脉粥样硬化大幅减少，研究的结论是Neu5Ac的饮食可以预防小鼠因为红肉/Neu5Gc导致的动脉粥样硬化风险，建议类似的干预研究可以在人类中尝试。
暂时没有关于类似上述动物实验的临床研究，但2018年的一项对照组临床试验，[42] 用大豆取代红肉，改善了受试者的炎症指标。75名2型糖尿病患者分3组，红肉组受试者每周吃2份红肉，大豆组每周吃3杯分量的大豆，而普通豆类组则每周吃3杯分量的非大豆的豆类。试验期是8周，之后发现只有大豆组的受试者的炎症指标有显著改善，炎症标准物CRP在大豆组中显著降低。研究的结论是用大豆置换红肉可以降低糖尿病患者的氧化应激。
综合近年Neu5Gc的理论，Neu5Gc是哺乳类动物肌肉细胞的异体抗原，无论是极少饱和脂肪的瘦的红肉，不高温加热不产生有害化学物质的红肉，还是没有加工添加剂的新鲜红肉，都有Neu5Gc，都会刺激免疫系统，过多红肉无论如何都增加身体炎症和癌症风险。
Neu5Gc的和红肉对健康影响的研究还在进行中，还没有可以在人类临床中证明红肉吃多了，Neu5Gc的抗体就增加，这需要日后进一步的发现，所以如果你觉得一切都需要铁板钉钉的证据才作出饮食改变的话，看到这里可以随意了，但理论可以不完整，我们可能永远不会弄清楚每一种食物的不同物质对健康的影响，但当流行病学研究都发现较为一致的证据时，尽管不太确定原因，我建议不要跟自己的健康较劲。
应不应该吃红肉
2007年有平行对照组临床研究探讨过红肉对身体的影响，[43] 60名健康的受试者，一半的人每天用200g的瘦红肉取代精制碳水化合物，两组受试者的卡路里不变，8周试验期后发现红肉取代精制碳水并没有增加身体炎症的标志物。同一个研究团队也发现，用瘦红肉取代碳水化合物，8周后可以降低血压（收缩压）。[51]
我国的疾控中心在2016年也对红肉做个流行病学研究，[44] 分析了1991-2015年的中国健康与营养调查的数据，包括了我国15省一共303个城市和乡镇，调整了干扰因素后，发现多吃瘦红肉的女性，降低高血压风险32%，而男性则没有关联性。
美国国立卫生研究院的癌症分院在2021年发表了一项红肉的荟萃分析，[45] 包括了24个临床干预研究，发现短期（16周）增加红肉摄入，不会改变健康但有心血管风险的受试者的血糖和炎症指标。
但2018年发表的荟萃分析，[46] 包括了66个关于饮食的临床干预研究，一共3595名的受试者，比较包括坚果，全谷物，精粮，含糖饮料，红肉，鱼类，蔬果，豆类，鸡蛋，奶类等。我们从下表可以看出，红肉在降低血压上，的确比精制碳水等更好，但在降低收缩压不如同样是蛋白质为主的豆类，在降低CRP炎症标志物上，红肉比精制碳水好，但不如全谷类。这个研究的结果是基于临床干预研究的数据，所以参考价值可能比很多流行病学研究更有意义，红肉在对人体代谢健康上的饮食组合中不是太差，但也不是很好。
肉类含有跟植物源食物中不同比重的微量营养，当中红肉比白肉在某些地方更胜一筹。红肉中含有丰富的维生素B，包括B1,B2,B3,B12等，红肉含的血红铁素比植物中的铁质更容易吸收，素食中的植物化学物例如植酸等都不同程度减少了矿物质的吸收，红肉中可以有效吸收锌，硒等。[47]
红肉的氨基酸种类非常丰富，在我国整体膳食以精制碳水为主，蛋白质普遍不足的情况下，特别对于老人，适量增加蛋白质，包括红肉，对改善整体健康可能有好处。
2012年的临床研究发现，[48] 当瘦红肉增加取代精制碳水，跟专家一致认为健康的DASH饮食比较，同样可以改善高血脂受试者的各项血脂指标，效果跟DASH饮食相当。
增加膳食中蛋白质的比例，可以增加饱腹感，减少整体卡路里的摄入，对减少肥胖和肥胖导致的健康问题都有好处。虽然红肉是主要的蛋白质来源之一，适量增加红肉作为蛋白质来源对改善整体健康有帮助。[47]
多少红肉视为适量呢？饮食指南一般建议每天红肉不要超过0.7份，大概50g左右，但基于干预研究的荟萃分析，发现可以多于这个剂量，仍然不会增加心血管病风险，就算是每天200g的红肉，如果取代了精制碳水，对血脂指标没有坏影响。[49] 但干预研究都是短期的，而且只是针对单一健康指标，例如胆固醇。 对一些长远的健康影响，我们也需要参考流行病学研究的数据，2010年哈佛大学发表的荟萃分析，[50] 包括了20个队列和病例对照组研究，一共121万人群样本，当中有2.3万个心血管病例，1万个糖尿病病例，发现如果一天100g的红肉（非加工肉类），并不增加心血管病和糖尿病风险，但每天只需要50g的加工肉类就增加心血管病风险42%。
总结
这篇是关于近年对于红肉与健康的研究概要：
1 流行病学研究虽然正反两面的证据都有，但大量的研究证据是证明红肉不适宜过量，跟心血管病，炎症，代谢性疾病和癌症有正相关性；
2 加工肉类或烟熏肉类，比红肉造成的危害可能更大；
3 红肉导致健康风险的理论是多路径的，而近年关于N-羟神经氨酸Neu5Gc刺激我们免疫系统，导致自抗体出现，引致身体慢性炎症，加速癌细胞生长的理论在动物实验中已经得到证实；
4 Neu5Gc的理论还没有可以在人类临床中证明红肉吃多了，Neu5Gc的抗体就增加，有待日后进一步的发现；
5 Neu5Gc的重要性：它是哺乳类动物肌肉细胞的异体抗原，无论是瘦的红肉，不高温加热不产生有害物质的红肉，还是没有加工添加剂的新鲜红肉，都有Neu5Gc，都会刺激免疫系统，过多红肉无论如何都增加身体炎症和癌症风险；
6 但红肉含有丰富蛋白质和微量营养，干预研究也证明红肉取代精制碳水化合物，对健康各项指标的改善有帮助，所以适量食用红肉还是有利健康的，但加工肉类对健康的意义，就没有适量一说，能不吃就不吃是最有利健康；
7 降低身体炎症对预防因摄入红肉导致的慢性炎症和癌症风险，有预防作用
免责声明：
本文内容仅作为科普知识提供，不能代替医生的治疗诊断和建议。文章内容中涉及医学的部分均来源于参考文献。
参考
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