蛋白质折叠为什么趋向能量最低构象？

「蛋白质的折叠趋向于能量最低的构象」这个说法大体是对的，如果从自由能的角度谈谈「稳定性」只能看到一个表象，这里面还有更多值得讨论的东西。

平时我们讨论一个化学反应进行的方向，当然都是在「自由能」的意义下而言的。从自由能的角度看，蛋白质从去折叠到折叠还要跨过一个能垒，当然，多数情况下跨过能垒之后能量最低的构象就是自由能最低的构象。但是这样问题就结束了吗？蛋白质折叠问题远不止是这样，我们还会谈「能量」，而且必须谈「能量」。因为从自由能的角度看，要让自由能降低，可以让能量降低，也可以让熵增高。而事实上，我们见到的蛋白质往往都是选择降低能量，增加有序，而不是增加无序。这个问题不是完全用物理化学就能解释清楚的。要真的理解为什么是折叠的时候蛋白质总是「趋向于能量最低的构象」，就必须要看到其中有进化的遗产。

从物理化学的角度，我们可以认为，能量最低的天然态构象可以让分子结构最稳定……不过稳定就对生物体就最好么？你马上就可以反驳我说，太稳定反而会不利于与其它蛋白质（或者其它生物分子）结合，不如选择一个更无序、更松散的结构让自己的自由能减少。在漫长的进化过程中，对于不同功能蛋白质而言，它需要做出一个选择，到底是去往能量更小的方向，还是去往熵更大的方向。因为完全也可能有另外一种进化的途径，使得蛋白质自由能降低是通过进化得越来越无序而产生的。

那么蛋白质分子究竟会怎样进化呢？为了从更生物的角度说明这个问题，不妨先了解：「不是所有的氨基酸序列都是蛋白质的序列。」

假设一个蛋白质全是由 D E K R H 这样的带电氨基酸构成，电荷电荷之间充满了相互排斥，这条序列很可能根本没有办法折叠成一个密堆的结构，这样的序列并不是我们通常意义上的蛋白质序列，但这样的序列并非没有功能， 正因为没有固定的结构，它们很可能与许多种不同的分子去结合，现在研究的「

」中就富含带电氨基酸。此外，如果一条序列可以折叠到许多个能量最低的状态，而蛋白质要用来实现具体的生物功能往往需要有一种比较固定的构象。那些可能折叠到其它各种构象的序列很可能出现错误的折叠从而使得特定的蛋白质失去功能，更危险的情况就是发生聚集。这些对生命而言都是致命的，因此在进化中，对于需要有固定结构的那些蛋白质分子，其序列是经过进化而「设计」的。这样的序列往往可能有以下的特征：

• 在折叠之后能量会最低，而且最低的构象能量要比其它的构象能量都低很多，这是保证蛋白质不会发生错误折叠的一个约束。
  
• 保证了有一个能量最低的点，还需要保证折叠的道路不能太曲折。虽然能量最低的构象确实能量最低，但是在折叠的道路上，并不是「每次都作最佳选择得到最好累积结果」，这样仍然存在错误折叠或者聚集的风险。假如有一个最优的结构虽然能量低，但是折叠的道路过于曲折（高阻挫），很可能「正确折叠」的要求会太高。为了避免这样的问题，一种可能的方案是考虑是引入分子伴侣，但显然也不可能每个蛋白都要由他们来负责折叠，错误折叠对一个生命来说实在太可怕了，很可能若干种的功能就无法正常实施。在漫长的进化的过程中，可以相信，那些折叠的道路不那么曲折的变异将更可能会被保存下来。这个原则叫做「阻挫最小」原则。

以上大致是解释这一问题的可能的生物学原因。从物理学的角度所谈的能量与熵的竞争，从生物的角度就是在进化的过程中，对错误折叠的不容忍（稳定性）与结合的可能性的竞争。在分子进化的过程中，两个极端方向上分别出现了蛋白质（能量降低）和无序蛋白（熵增高）。

如图，蛋白质的折叠也可以看成是能量与熵的竞争。能最好地反应能量跟熵的竞争的图莫过于「能量漏斗」了（左图）。大多数的漏斗图都是纵轴为能量，横轴为熵，漏斗的顶部和底部都是自由能比较小的点（右图），因此进入这样一个漏斗之后，「往下掉」并没有表面上看起来那么简单。从顶部折叠到底部，必然面对着用能量降低来对抗熵的减小。这是抽象地讨论蛋白质折叠问题的一个普遍的方式。蛋白质折叠的能量漏斗是内能的漏斗，而不是自由能的漏斗。各类预测蛋白质天然态结构的模型首先考虑的也是能量，能量的问题能解决了，采取考虑 Loop 区的结构，进一步提高预测能力。

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简单说，对于热力学过程，能量越低越稳定。

具体到蛋白质折叠，下面一幅图解决问题：

周围一圈是未折叠构象，中间的N代表native state。蛋白质折叠的驱动力主要是salt bridge和hydrophobic effect，这两种效应提供的自由能用来弥补（pay for）折叠导致的更高有序度（熵减）。

你就想象在上图的漏斗模型的边缘放一个小钢球，它最终滚动到native state的时候能量才是最低最稳定的。

在上图中，你还可以看到一些能量低于未折叠构象，但是高于native state的亚稳态，通常在残基突变的情况下，蛋白质就有可能落到亚稳态中而无法折叠成native state。一个一级结构并不说明折叠构象就是唯一的，关于这一点，可以参考维基词条“Prion”。

为了加深对亚稳态的印象，下面贴两张错误的漏斗模型：