读《药品记录与数据管理》

原创张诚 Aa制药设备技术

药品生产企业数据完整性是药品质量体系的基本要求，目的避免因人为操作导致的药品质量安全问题，保证生产过程数据的准确、真实、可靠。

两年来，部分药品生产企业因为数据完整性问题收到了FDA警告信，Ranbaxy等企业因数据造假而付出了惨重的代价。官方检查时强调真实、可靠，如记录签字人员当天是否在岗位，会查到活动的监控录像、门禁进出记录等，人没有在岗位记录已签字等不真实行为。

国家药监局（NMPA）对药品记录与数据管理也是相当重视

2020年6月24日发布《药品记录与数据管理要求（试行）》自2020年12月1日起施行。https://www.nmpa.gov.cn/yaopin/ypggtg/ypqtgg/20200701110301645.html

2020年2月25日在2017年首次征求《药品数据管理规范》历经3年的意见讨论后，再次征求《药品记录与数据管理规范》意见。

2015年《确认与验证》、《计算机化系统》两个附录定稿，在数据完整性上起到重大作用。

2019年 WHO发布《数据完整性指南》

深入开展数据完整性政策法规学习、加快完善数据完整性建设已经刻不容缓。

学习与实施《药品记录与数据管理》

一、概述 数据管理与数据完整性（DI）是确保药品生产和检测期间所获得的数据和信息可靠性的重要要素。在近期FDA、EDQM、CFDA等官方检查过程中比重非常高，随着监管机构对计算机化系统的关注提升，数据完整性的检查范围将逐步从QC实验室仪器延伸到生产工程设备。生产工程设备的数据可审计追踪到工艺过程中控制结果是否符合注册工艺参数及运行条件等。

国家药监局（NMPA）发布《药品记录与数据管理要求（试行）》中多次强调了“保证全过程信息（数据）真实、准确、完整和可追溯。”与WHO的“ALCOA”原则，数据和信息应完整，同时具有可追溯性、清晰、同步、原始和准确。只是描述有点差别，内容相同。

制药生产设备数据特点：大多以PLC、HMI、SCADA三类形式结合而存在:如纯水制备分配及监控系统、配料系统、联动线、灭菌柜、冻干机、制粒机、自动压片机、环境监测等系统，通过HMI输入工艺参数的设定控制值命令、PLC依据条件逻辑控制器执行元件、SCADA反馈采集与监视控制系统数据，数据会在设定值上下合理的波动。

二、WHO《数据完整性指南》ALCOA

记录过程中的数据和信息应完整，同时具有可追溯性、清晰、同步、原始和准确，一般称为符合“ALCOA”原则。

A =attributable to the person generatingthe data 可追溯至生成数据的个人

L =legible and permanent 清晰永久

C =contemporaneous 同步

O =original record (or certified truecopy) 原始记录（或认证的真实副本）

A =accurate 准确

ALCOA 药品生产和检测期间所获得的数据和信息需要：完整、一致和准确的数据应可追溯（attributable）、清晰可辨（legible）、同步被记录（contemporaneously）、为原始（original）或真实有效副本，以及准确（accurate）。

三、设备及数据保存方式

制剂的主要设备：称重、配料系统、联动线、灭菌柜、制粒机、自动压片机等系统，通过图谱和曲线及手工记录流程中数据，以附件形式与产品记录进行保存。

按FDA对生产和工程的计算机化系统的建议措施，需计算机化系统验证功能包括如用户管理，权限隔离，带时间戳的审计追踪，数据管理，产生报告，报警管理，记录归档与恢复等。如果受限于性能，上述审计追踪，数据备份，权限功能实现不了，临时措施以流程控制-操作日志本+纸质报告+签字，长期来看，对重要设备需要做CSV技术升级改造（MES or SCADA）。欧美等国家CGMP（动态药品生产管理规范）着重于软件管理，如规范人员动作及如何处理生产流程中的突发事件等，对人员的资格（受培训水平）规定简洁明了，对人员的职责规定则严格细致，这样的责任制度很大程度上保证了药品的生产质量。

现阶段在设备验证中，包括了用户管理、权限隔离、报警管理、记录归档与恢复等（三级密码）职责培训内容的确认。

NMPA对“记录与数据”解释 数据包括：数值、符号、影像、音频、图片、图谱、条码等 记录可以分为：台账类、日志类、标识类、流程类、报告类等。不管是纸质记录还是电子记录，记录都算是数据的载体，而数据则是记录的内容。

往往设备的技术参数达不到工艺需求，有的工艺要求的参数不合实际情况，有时要冒险进行数据处理。主要是关键参数达不到或超出设定工艺参数标准，要进行数据重新产生、修改。解决此类问题，主要通过技术改善，如设备的升降温速度、均匀度达不到工艺标准，影响产品的一致性指标，通过改善设备控制结构形式来稳定数据在标准范围内，就不需要进行数据处理。

四、生产中的数据化流程案例– 配料系统

1、进入的人员是否经过岗位培训（三级密码包括用户管理、权限隔离、报警管理、记录归档，职责、权限、培训考核上岗证），有相关（DI 方针和程序）的签字存档资料依据；

2、环境参数：空间洁净条件、注射用水、工艺用气等项目是否符合工艺生产标准，有检测数据文本报告；

3、CIP、SIP的参数输入、人员确认、部件执行状态、数据的显示区域是否符合SOP标准，数据形成曲线打印附到产品文本记录保存；

4、原辅料的规格、数量、称重是否符合工艺要求、人员复合签字，附到产品文本记录保存；

5、设备通过PQ确认，运行参数据完整、一致和准确，如温度、时间、搅拌状态参数、时钟定期校验，数据保存附到批产品文本记录中审批保存。

五、特定培训

数据可靠性的实施应用主要是从合规上如何满足监管机构在现场检查时对数据可靠性的要求；关键要对生成数据的个人（员工）行为进行培训“ DI 方针和程序”；员工应同意接受 DI 原则，应明白不符合时的可能后果；员工应接受优良文件规范和预防及发现 DI 问题的措施培训。其中可能需要针对用于生成、处理和报告数据的计算机化系统进行评估参数设置和审核电子数据与元数据，如可审计追踪的。

在生产过程中，员工也会按全过程信息（数据）真实、准确、完整记录。关键是追溯到原始数据时，波动往往会超出工艺许可范围，为了记录能在许可内：开始处理数据、或修改数据采集系统，让数据在许可范围内。如温度指标达不到，就会对探测系统进行处理等。数据完整、一致和准确就难以保证。

为了数据完整、一致和准确，就要培训提高员工科学技术水平，改善设备的技术参数，让生产的数据完整、一致和准确，产品质量的稳定性才会得到保障。 避免出现异常情况修改参数，要进行偏差处理，改善设备的稳定性。

六、FDA检查生产和工程的计算机化系统后的建议的措施

基于21 CFR Part211.68(b) 与 EU Annex 11 p5 的明确要求：为确保数据完整性，计算机化系统的数据，记录或者其他信息，其输入和输出都必须检查确认其准确性。

需要受管控（如前文提到的带时间戳的审计追踪）的CGMP 电子数据是指该数据最终保存时间必须是执行CGMP操作同一时间，所以PLC Transient 短暂数据是达不到这一要求，只有采用SCADA中的Saved Data 是CGMP电子数据（21 CFR 211.100（b））建议的措施：（事实上对生产设备没有这个必要，数据一般也有一定的延时，如温度、压力、PH值等参数，改造会产生过多的投资）。

1、设备+PLC+HMI（单机）+SCADA（集成）

SCADA数据为CGMP E-data；需计算机化系统验证功能包括如用户管理，权限隔离，带时间戳的审计追踪，数据管理，产生报告，报警管理，记录归档与恢复等

2、设备+PLC+HMI（最终数据存储）

2.1、HMI 数据为CGMP E-data；需计算机化系统验证功能包括如用户管理，权限隔离，带时间戳的审计追踪，数据管理，产生报告，报警管理，记录归档与恢复等

2.2、如果受限于性能，上述审计追踪，数据备份，权限功能实现不了，临时措施可以以流程控制-操作日志本+纸质报告+签字，长期来看，对重要设备需要做CSV技术升级改造（MES or SCADA）。

3、设备+PLC

3.1、启用前设备确认，生产中参数有记录，任何修改有流程控制

3.2、周期性校验传感器和参数设置

3.3、Time Stamp – 生产区设置时钟，定期校验，操作员写批次记录时实时记录。

为什么要冒险进行数据处理？主要是关键参数达不到或超出设定工艺参数标准，要进行数据重新产生、修改。对设备数据来说，要重视《确认与验证》，对达不到要的技术参数，不能通过修改传感器、调整参数来让显示数值的改变；要通过技术改善，提高设备技术指标。确认设备在生产过程中的工艺技术参数，稳定在工艺设定的参数标准范围内，避免进行数据造假。如设备的升降温速度、均匀度达不到工艺标准，影响产品的一致性指标，要通过改善设备技术指标，显示的数据才能稳定在标准范围内，不需要进行冒险数据处理。

总结 DI中个人（员工）行为尤其重要关键，员工应接受优良文件规范和预防及发现 DI 问题的措施培训。其中可能需要针对用于生成、处理和报告数据的计算机化系统进行评估参数设置和审核电子数据与元数据，如可审计追踪的。员工应同意接受 DI 原则、方针和程序，应明白不符合时的可能后果。

参考资料

1、药品记录与数据管理要求（试行）本要求自2020年12月1日起施行https://www.nmpa.gov.cn/yaopin/ypggtg/ypqtgg/20200701110301645.html

2、药品记录与数据管理规范（征求意见稿）解读

https://www.ouryao.com/thread-525421-1-1.html

3、生产设备数据完整性要求 https://zhuanlan.zhihu.com/p/80457628

生产系统数据完整性常见的指标

4、计算机化系统和确认与验证两个附录的公告（2015年第54号）https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/xxgk/ggtg/qtggtg/20150526120001509.html

5、WHO发布《数据完整性指南》-2019-10

http://www.gmp-office.com/index.php?m=cms&q=view&id=2222 （对该指南进行解读）中英文指南下载：https://pan.baidu.com/s/1G55hbUFs_ptdvqCuWlWG5A 提取码：6666

专家对数据完整性解读

（1）数据完整性中的准确性问题